*節(jié) 驗(yàn)證方案的準(zhǔn)備

凍干生產(chǎn)的前驗(yàn)證應(yīng)包括公用工程確認(rèn)與制造環(huán)境確認(rèn)、凍干機(jī)械設(shè)備的設(shè)計(jì)確認(rèn)（DC）、安裝確認(rèn)（IQ）及運(yùn)行條件確認(rèn)（OQ）、生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品驗(yàn)證（PQ）。詳細(xì)的驗(yàn)證方案還包括各個(gè)驗(yàn)證試驗(yàn)的操作方法。

一個(gè)完整的凍干粉針劑生產(chǎn)過(guò)程包括許多其他類型的注射劑生產(chǎn)通用的工藝過(guò)程，例如配制、過(guò)濾、灌裝、清洗、滅菌、包裝等，這些內(nèi)容的驗(yàn)證已在本書的其他章節(jié)中詳細(xì)敘述，因此，本文討論的重點(diǎn)將放在“真空冷凍干燥"這一特殊的工藝過(guò)程上。
凍干工藝的驗(yàn)證文件中應(yīng)有設(shè)備安裝、設(shè)備工作原理、操作和控制系統(tǒng)原理、控制精度以及對(duì)其輔助系統(tǒng)的詳細(xì)說(shuō)明。驗(yàn)證方案中還應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）、數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計(jì)處理方法、記錄統(tǒng)計(jì)表格等。其內(nèi)容涉及設(shè)備安裝完畢后的試驗(yàn)條件和結(jié)果，空載或滿載狀態(tài)下的冷凍速度，冷凍極限溫度，擱板溫度的控制精度，干燥箱內(nèi)部壓力狀態(tài)，壓力控制精度，獲得zui低壓力及滅菌*所需的條件等。驗(yàn)證中操作條件的改變或控制條件變化的有關(guān)記錄，應(yīng)按驗(yàn)證文件要求歸檔。

不同的凍干工藝設(shè)備、儀器儀表、公用工程介質(zhì)，需要制訂具體的、科學(xué)合理、切實(shí)可行的驗(yàn)證方案。因此，在驗(yàn)證方案制定前，要進(jìn)行充分的準(zhǔn)備。一個(gè)好的驗(yàn)證方案的產(chǎn)生是基于對(duì)藥品生產(chǎn)工藝過(guò)程的深刻理解，對(duì)設(shè)備制造安裝情況及運(yùn)行原理的充分認(rèn)識(shí)，和對(duì)與之配套的公用工程服務(wù)設(shè)施的透徹了解。這是本章*節(jié)較詳細(xì)介紹凍干設(shè)備及原理的基本出發(fā)點(diǎn)。

第二節(jié) 凍干有關(guān)技術(shù)文件的確認(rèn)要求

一、凍干機(jī)械系統(tǒng)
如前所述，一套完整的凍干系統(tǒng)由干燥箱、真空冷凝器、熱交換系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)和儀表自控系統(tǒng)6大部分裝置組成。這6大部分中的設(shè)備和儀器儀表的詳細(xì)的技術(shù)文件、零部件、總裝配圖紙、安裝技術(shù)文件和設(shè)備生產(chǎn)廠推薦的系統(tǒng)調(diào)試方法、操作說(shuō)明書等，對(duì)于驗(yàn)證方案的制定和實(shí)施具有極其重要的參考意義，驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)將此作為驗(yàn)證文件的一部分與其他驗(yàn)證技術(shù)文件一起歸檔管理。

二、測(cè)量?jī)x器的校驗(yàn)和維修
凍干工藝過(guò)程中溫度、壓力參數(shù)在不斷的變化，凍干的全過(guò)程需要對(duì)這些工藝參數(shù)進(jìn)行有效的監(jiān)控。由于儀器儀表都有測(cè)量誤差（該誤差值為測(cè)定值減去真實(shí)值），所以在儀表使用中引入了精度的概念。儀表的測(cè)量精度與凍干工藝過(guò)程中溫度、壓力等物理量的數(shù)值可靠程度直接相關(guān)。例如，凍干機(jī)中使用的熱電偶和測(cè)溫電阻，測(cè)溫電阻的測(cè)溫精度比熱電偶高。同時(shí)，熱電偶的溫度響應(yīng)速度比測(cè)溫電阻快。因此，究竟使用何種測(cè)溫元件，須根據(jù)工藝監(jiān)控的范圍要求及儀器的測(cè)量精度來(lái)決定。

雖然測(cè)定儀表的精度在控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)中已經(jīng)予以考慮，但為了使驗(yàn)證過(guò)程獲得的
數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，在驗(yàn)證前后仍必須對(duì)儀表進(jìn)行校準(zhǔn)。

三、公用系統(tǒng)
凍干工藝相關(guān)的其他輔助系統(tǒng)，如氮?dú)?、冷卻水、制藥用水系統(tǒng)、壓縮空氣、純蒸

汽及工業(yè)蒸汽等，由于它們對(duì)凍干工藝的影響很大，因此需要根據(jù)凍干劑生產(chǎn)的要求進(jìn)
行確認(rèn)，確認(rèn)它們的對(duì)凍干工藝的保證能力。這些系統(tǒng)的技術(shù)文件及確認(rèn)中得到的有關(guān)

記錄也應(yīng)按驗(yàn)證的要求歸檔。

第三節(jié) 凍干機(jī)械設(shè)備的確認(rèn)

根據(jù)ISO13408—3凍干機(jī)設(shè)計(jì)的有關(guān)要求，前驗(yàn)證的設(shè)計(jì)確認(rèn)中，應(yīng)包括以下內(nèi)容：
1、凍干機(jī)的設(shè)計(jì)應(yīng)該有利于干燥箱和真空冷凝器的清潔和滅菌（符合用戶的清潔和滅菌程序）。

2、凍干機(jī)裝載、卸載的門，已zui終滅菌內(nèi)包材料暴露處，灌封作業(yè)處在百級(jí)以上的高潔凈控制區(qū)域。
3、凍干作業(yè)百級(jí)以上的高潔凈控制區(qū)域內(nèi)環(huán)境監(jiān)測(cè)及其他中間控制均不得對(duì)產(chǎn)品造成污染。

4、凍干機(jī)的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)能防止由于機(jī)械泄漏或暴露所致的微生物污染。
5、設(shè)備的內(nèi)外表面均應(yīng)光滑，門或其他附加物（如門栓等）的數(shù)目應(yīng)盡可能減少，應(yīng)對(duì)附加物的數(shù)目、位置和表面光潔度嚴(yán)格控制。

6、設(shè)備的空氣過(guò)濾系統(tǒng)應(yīng)能對(duì)進(jìn)入箱體的空氣進(jìn)行除菌，空氣過(guò)濾器的放置位置也
應(yīng)方便進(jìn)行過(guò)濾器的完整性測(cè)試實(shí)驗(yàn)。

7、凍干機(jī)的擱板及其升降系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)能防止冷凝物在其間殘留，要求擱板平整光
滑，有較低的表面粗糙度。

凍干工藝的驗(yàn)證過(guò)程中，凍干機(jī)械設(shè)備的設(shè)計(jì)確認(rèn)與各個(gè)性能參數(shù)確認(rèn)占有重要的地位。工藝的技術(shù)參數(shù)要求zui終都是由執(zhí)行該工藝過(guò)程的機(jī)械設(shè)備來(lái)完成的，因此凍干工藝驗(yàn)證之前，應(yīng)對(duì)凍干系統(tǒng)所包括機(jī)械設(shè)備的設(shè)計(jì)能力進(jìn)行確認(rèn)，切實(shí)證明凍干系統(tǒng)中各設(shè)備的運(yùn)行狀況、系統(tǒng)整體運(yùn)行時(shí)的各種參數(shù)和運(yùn)行的可靠性都能夠達(dá)到預(yù)定的設(shè)計(jì)能力，從而能夠zui終滿足產(chǎn)品的凍干工藝要求，使產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程能夠始終如一地獲得預(yù)期的結(jié)果。以下所述設(shè)備確認(rèn)項(xiàng)目、試驗(yàn)方法和各種物理參數(shù)指標(biāo)可供驗(yàn)證時(shí)參考。
一、冷凍機(jī)冷卻性能確認(rèn)

在凍干過(guò)程中，冷凍機(jī)的作用是將制品溶液的溫度降至溶液的三相點(diǎn)溫度之下，并向制品干燥過(guò)程提供冷凍能量。制冷，通常采用蒸氣壓縮的制冷循環(huán)方式，蒸氣壓縮制冷循環(huán)原理如圖4—3—1所示。通過(guò)凍干機(jī)干燥箱內(nèi)的導(dǎo)熱隔板或真空冷凝器，吸熱后的低溫制冷劑蒸氣經(jīng)過(guò)制冷壓縮機(jī)壓縮成為高壓的液體，利用冷卻裝置冷卻為高溫高壓的制冷劑液體，高溫制冷劑液體再經(jīng)過(guò)膨脹閥節(jié)流膨脹成為低溫制冷劑液體，通過(guò)蒸發(fā)器放熱為凍干機(jī)提供制冷量，完成一個(gè)制冷循環(huán)過(guò)程。

冷凍系統(tǒng)的能力，通常需在空載與模擬滿載兩種狀態(tài)下進(jìn)行確認(rèn)。由于介質(zhì)間接熱交換傳遞能量法容易保持?jǐn)R板各部位溫度的均一性，它在工業(yè)上廣泛應(yīng)用，現(xiàn)將此法為例展開討論。
1、凍干機(jī)制冷方式的設(shè)計(jì)確認(rèn)

由于凍干制品在整個(gè)凍干工藝過(guò)程中，對(duì)制冷狀態(tài)的要求變化很大，凍干機(jī)采用的制冷方式給干燥工藝過(guò)程的影響必須加以考慮和確認(rèn)。
冷凍是通過(guò)制冷劑在系統(tǒng)內(nèi)的循環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。制冷劑在制冷機(jī)內(nèi)壓縮，以邊冷卻邊壓縮的方式從氣態(tài)變換為液體，進(jìn)入冷凝器中，液化了的制冷劑由一副冷卻器繼續(xù)冷卻，此后，它通過(guò)膨脹閥以噴霧的形式進(jìn)入蒸發(fā)器，在液體轉(zhuǎn)換為氣體時(shí)，吸收大量的蒸發(fā)潛熱而制冷。在完成這一步后，被蒸發(fā)的制冷劑（氣體）又按上述方式返回到制冷機(jī)內(nèi)，如此循環(huán)，連續(xù)制冷。為了避免制冷劑液體的液壓縮，在制冷機(jī)的吸氣口設(shè)置有貯液器。制冷劑液體的蒸發(fā)流量，須靠膨脹閥檢測(cè)蒸發(fā)器出口的過(guò)熱度來(lái)控制。

負(fù)荷變動(dòng)不大的設(shè)備，制冷機(jī)通過(guò)開啟、停止運(yùn)行（例如電冰箱，冷庫(kù)等一般的冷凍系統(tǒng)的運(yùn)行）可以沒(méi)有任何問(wèn)題。
而凍干機(jī)中制冷系統(tǒng)的特殊問(wèn)題首先是其溫度變化范圍特別大，其次是凍結(jié)干燥工藝過(guò)程制冷負(fù)荷變化劇烈，三是長(zhǎng)期在低效率下運(yùn)行，這些都是在確認(rèn)中必須加以考慮的問(wèn)題。

（1）凍干工藝制冷的問(wèn)題
①溫度范圍較寬 凍干機(jī)工作的溫度范圍較寬，在一個(gè)凍干工藝過(guò)程中，制品干燥過(guò)程的溫度通常需要在-40～50℃之間變化，起水分捕集作用的真空冷凝器內(nèi)的溫度需要始終維持在-70～-50℃之間，即導(dǎo)熱擱板層的冷卻可能從常溫冷卻直至-60～-50℃。冷卻的時(shí)間為1～1.5h，真空冷凝器系則可能需要冷卻到-70～-50℃。

②凍結(jié)干燥工藝過(guò)程制冷負(fù)荷變化劇烈 凍結(jié)真空干燥工藝的缺點(diǎn)之一，就是干燥過(guò)程的能耗高。其中，能耗高主要體現(xiàn)在整個(gè)干燥工藝過(guò)程中，制冷負(fù)荷變化劇烈。例如，導(dǎo)熱擱板系統(tǒng)中，在凍干工藝的不同階段，需要對(duì)導(dǎo)熱媒體進(jìn)行預(yù)備凍結(jié)制冷；干燥時(shí)又需要將導(dǎo)熱媒體升溫；溫度超過(guò)干燥工藝的控制范圍時(shí)還需要再冷卻，等等。而對(duì)真空冷凝器系統(tǒng)，需要連續(xù)將溫度控制在-50℃以下。因此，凍干機(jī)的制冷系統(tǒng)通常需要在惡劣的制冷工況條件下運(yùn)行，嚴(yán)重地影響冷凍機(jī)的制冷效率。
③制冷機(jī)長(zhǎng)期運(yùn)行在低效率的無(wú)負(fù)荷狀態(tài)下 因?yàn)閮龈晒に嚨囊淮巍⒍胃稍镫A段時(shí)間很長(zhǎng)。在干燥階段內(nèi)，只需要少量的冷源就可以滿足干燥過(guò)程的低溫控制要求。但在凍干工藝過(guò)程中，制冷機(jī)需要在真空狀態(tài)下低負(fù)荷或無(wú)負(fù)荷狀態(tài)下長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)轉(zhuǎn)，在凍干全過(guò)程中，必須將系統(tǒng)控制在供貨廠商規(guī)定的條件下運(yùn)行。

（2）凍干機(jī)常用的制冷形式
①直接膨脹式制冷的真空冷凝器 直接膨脹方式制冷的真空冷凝器（凍干機(jī)系統(tǒng)）（圖4-3-2,）其主要的制冷原理是使制冷劑在冷卻管內(nèi)直接膨脹、蒸發(fā)，蒸發(fā)的制冷劑氣體通過(guò)制冷壓縮機(jī)壓縮、冷凝。通常，采用制冷貯液器的設(shè)置、壓縮機(jī)高溫排氣管的旁通，無(wú)負(fù)荷時(shí)、將高溫排氣作為模擬負(fù)荷直接引至制冷機(jī)來(lái)調(diào)控制冷負(fù)荷，提高制冷機(jī)的效率。凍干工藝過(guò)程中，一次干燥（升華干燥）過(guò)程中停電或其他事故發(fā)生時(shí)，直接膨脹式制冷的真空冷凝器控制系統(tǒng)真空下降的能力比較差。

凍干機(jī)也可以采用多套制冷系統(tǒng)的方式來(lái)解決真空冷凝器內(nèi)的溫度調(diào)控問(wèn)題，凍干機(jī)的制冷機(jī)、冷凝器系統(tǒng)由兩套以上制冷系統(tǒng)的多回路構(gòu)成。但它并沒(méi)有從根本上解決直接膨脹方式存在的缺陷，特別是對(duì)停電等事故發(fā)生的適應(yīng)能力較差問(wèn)題。
②載冷劑間接冷卻單一制冷方式的真空冷凝器 載冷劑間接冷卻方式的真空冷凝器，其主要的制冷原理是讓制冷劑在冷卻器內(nèi)膨脹、蒸發(fā)，間接冷卻載冷劑，通過(guò)導(dǎo)熱媒體泵輸送載冷劑液體，流過(guò)真空冷凝器內(nèi)的熱交換器，控制真空冷凝器的溫度。由于冷凝器內(nèi)的溫度不是通過(guò)制冷劑直接膨脹產(chǎn)生的制冷量直接控制，而是由已經(jīng)調(diào)控均勻的載冷劑循環(huán)完成的，解決了真空冷凝器內(nèi)的溫度均勻問(wèn)題，從而導(dǎo)致了制冷系統(tǒng)的穩(wěn)定運(yùn)行。

采用載冷劑間接冷卻單一制冷方式的凍干機(jī)系統(tǒng)（圖4-3-3）制冷劑回路從預(yù)備凍結(jié)到干燥結(jié)束由單一回路構(gòu)成，其優(yōu)點(diǎn)是制品的導(dǎo)熱擱板和真空冷凝器（冷阱）可以同時(shí)冷卻，真空冷凝器（冷阱）的融冰和導(dǎo)熱擱板的冷卻也可以同時(shí)完成，干燥中的導(dǎo)熱擱板亦可以冷卻調(diào)節(jié)溫度。同時(shí)，制冷機(jī)內(nèi)部的冷媒液體不會(huì)出現(xiàn)直接膨脹制冷方式的反流問(wèn)題，可以有效地防止制冷機(jī)的超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)。
載冷劑間接冷卻方式的真空冷凝器主要問(wèn)題是，因載冷劑間接進(jìn)行制冷交換帶來(lái)的換熱損失，通過(guò)載冷劑循環(huán)引起的冷熱損失以及載冷劑間接冷卻僅僅利用了載冷劑的顯熱來(lái)凝結(jié)干燥過(guò)程的水蒸氣。

③采用三重?zé)峤粨Q系統(tǒng)制冷的凍干機(jī) 三重?zé)峤粨Q系統(tǒng)制冷（圖4-3-4）的特點(diǎn)是，制冷劑回路與前述單一制冷系統(tǒng)相類似，從預(yù)備凍結(jié)到干燥結(jié)束由單一回路構(gòu)成，制冷劑與載冷劑的熱交換器配置在真空冷凝器的內(nèi)部。冷媒與熱媒、冷媒與水蒸氣、熱媒與水蒸氣之間的3種媒體能夠有效地發(fā)揮其功能。制冷機(jī)穩(wěn)定性導(dǎo)致的事故、故障的減少，能夠有效地控制導(dǎo)熱擱板的溫度、凍干箱內(nèi)真空度、真空冷凝器內(nèi)的溫度，從而實(shí)現(xiàn)制品干燥的勻速恒定。另外，三重?zé)峤粨Q系統(tǒng)通過(guò)調(diào)整載冷劑的節(jié)流開度與三重?zé)峤粨Q冷凝器相互作用，穩(wěn)定地控制真空冷凝器的溫度，有效地控制其水蒸氣壓力，具有較強(qiáng)的抗停電特性。此外，通過(guò)真空冷凝器內(nèi)溫度的有效控制，可以正確地測(cè)定干燥箱內(nèi)的空氣泄漏率，并解決了凍干工藝干燥過(guò)程中，由于制冷負(fù)荷較低，制冷工作運(yùn)行情況偏離設(shè)定條件的難題。它通過(guò)載冷劑循環(huán)解決了直接膨脹系統(tǒng)的缺點(diǎn)，又解決了載冷劑循環(huán)的難點(diǎn)。

2、空載運(yùn)轉(zhuǎn)冷卻能力的確認(rèn)
空載狀態(tài)下，干燥箱內(nèi)的擱板或真空冷凝器（冷阱）降溫速度的確認(rèn)試驗(yàn)，一般安排在完成IQ后或設(shè)備經(jīng)過(guò)較大檢修（一般指大修或中修后的再驗(yàn)證）后進(jìn)行。在進(jìn)行此項(xiàng)確認(rèn)之前，首先應(yīng)檢查確認(rèn)制冷系統(tǒng)管路、裝置無(wú)泄漏，冷媒充注量符合設(shè)備運(yùn)行要求，冷凍機(jī)試運(yùn)轉(zhuǎn)試驗(yàn)中各部分壓力正確，冷卻水溫度正常，控制儀表盤上指示的干燥箱內(nèi)導(dǎo)熱媒體進(jìn)出口溫度或真空冷凝器進(jìn)出口溫度與標(biāo)準(zhǔn)溫度計(jì)一致。在此基礎(chǔ)上使主冷凍機(jī)滿負(fù)荷運(yùn)行，對(duì)干燥箱內(nèi)擱板或真空冷凝器進(jìn)行冷卻降溫，空載狀態(tài)下主冷凍機(jī)的冷卻能力一般應(yīng)達(dá)到下列數(shù)值。

（1）干燥箱內(nèi)導(dǎo)熱擱板建議標(biāo)準(zhǔn)：
導(dǎo)熱媒體的溫度從10℃降至-40℃所用時(shí)間不得超過(guò)70min。

導(dǎo)熱媒體的溫度從10℃降至-50℃所用時(shí)間不得超過(guò)90min，即平均降溫速度應(yīng)該>1.5℃/ min。
（2）真空冷凝器能夠達(dá)到的溫度建議標(biāo)準(zhǔn)：真空冷凝器溫度應(yīng)能夠低于-70 ℃。

3、水負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)冷卻能力確認(rèn)
經(jīng)空載運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)確認(rèn)冷卻能力合格后，根據(jù)系統(tǒng)擬生產(chǎn)品種的zui大負(fù)荷量，將此負(fù)荷量的注射用水均勻充注入試驗(yàn)用平底托盤（亦稱淺盤）內(nèi)，開啟主冷凍機(jī)100%，對(duì)干燥箱內(nèi)擱物板或真空冷凝器進(jìn)行降溫。建議指標(biāo)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)如下。

（1）干燥箱擱板降溫速度導(dǎo)熱媒體的溫度從10℃降至-35℃所用時(shí)間不得超過(guò)100min。導(dǎo)熱媒體的溫度從10℃降至-45℃所用時(shí)間不得超過(guò)120min。
（2）真空冷凝器溫度能達(dá)到低于-55℃的水平，配方中有機(jī)溶媒較多的制品，凍干機(jī)所用的真空冷凝器應(yīng)能達(dá)到低于-65℃的水平。

4、真空冷凝器的控溫精度確認(rèn)
由于凍干的過(guò)程中不同干燥階段制冷負(fù)荷變化較大，雖然一般制冷系統(tǒng)都設(shè)有調(diào)節(jié)能量的裝置和吸氣溫度自動(dòng)控制閥門，能將真空冷凝器中的水分捕集溫度控制在該水分飽和壓力的溫度下，但是，能量調(diào)節(jié)裝置和吸氣溫度自動(dòng)控制閥門，在間隙運(yùn)行的過(guò)程中，真空冷凝器中的溫度有一個(gè)允許的波動(dòng)范圍，它實(shí)際波動(dòng)范圍的大小將直接影響到真空系統(tǒng)壓力，因此，確認(rèn)真空冷凝器中溫度變化幅度是否符合制品工藝對(duì)真空度波動(dòng)的要求，在升華干燥過(guò)程中尤其重要。該波動(dòng)幅度一般由調(diào)節(jié)制冷壓縮機(jī)吸入口溫度自控閥的開啟度，或修改計(jì)算機(jī)控制程序中冷凍機(jī)吸入口溫度自控閥的開啟時(shí)間的長(zhǎng)短來(lái)調(diào)節(jié)，一般真空冷凝器中溫度波動(dòng)幅度應(yīng)控制在±3℃的范圍內(nèi)。

5、真空冷凝器zui大捕集水能力的確認(rèn)
一般凍干機(jī)在出廠時(shí)已在說(shuō)明書中列出了真空冷凝器的zui大的捕集水能力，但這是在一定條件（標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)條件）下得到的理想狀態(tài)參數(shù)。由于各個(gè)用戶為設(shè)備配套的公用工程條件不一樣，制品的工藝條件也各不相同，有必要確切了解待確認(rèn)的凍干機(jī)在實(shí)際的公用工程條件下，能夠達(dá)到的zui大捕集水能力。這對(duì)于生產(chǎn)中經(jīng)常更換品種，或在新產(chǎn)品的擴(kuò)大生產(chǎn)試驗(yàn)時(shí)，意義尤其重大。試驗(yàn)的方法視具體凍干機(jī)機(jī)型而定。原則上，真空冷凝器的實(shí)際zui大捕水量可利用過(guò)載試驗(yàn)方法確認(rèn)，即往平底托盤中加入超量的水，當(dāng)真空冷凝器中結(jié)滿冰時(shí)觀察系統(tǒng)運(yùn)行情況，然后停車，將托盤中剩余水稱重，然后通過(guò)計(jì)算來(lái)確定。這種方法需要操作人員具有較強(qiáng)的技術(shù)水平和系統(tǒng)控制能力。

二、控制冷凍機(jī)的控溫能力的確認(rèn)

控制冷凍機(jī)在整個(gè)凍結(jié)干燥工藝過(guò)程中的主要作用是：在制品的一次干燥階段以及二次干燥階段中，對(duì)導(dǎo)熱媒體溫度的變化幅度作的補(bǔ)償控制。控制冷凍機(jī)的控溫能力主要取決于控制冷凍機(jī)的制冷能力與實(shí)際生產(chǎn)中能量波動(dòng)情況的匹配程度。一般要求補(bǔ)償控溫精度為±1.0℃。具體確認(rèn)試驗(yàn)的方法與主冷凍機(jī)冷卻能力確認(rèn)試驗(yàn)相類似。
1、加熱性能確認(rèn)

在一次干燥階段中隨著干燥箱內(nèi)制品表面的升華作用和水蒸氣的抽離，維持冰晶體的繼續(xù)升華干燥和二次干燥階段的解吸附過(guò)程均需要不斷補(bǔ)充熱量，凍干工藝所需的這部分熱量一般是由電加熱器通過(guò)導(dǎo)熱媒體的熱交換來(lái)實(shí)現(xiàn)的，因此，需要對(duì)加熱系統(tǒng)能力進(jìn)行全面的確認(rèn)試驗(yàn)。具體數(shù)值從控制屏上直接讀取，當(dāng)然是在計(jì)量?jī)x表經(jīng)法定校驗(yàn)的前提下。
（1）空載運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)下導(dǎo)熱媒體升溫速度的確認(rèn)

建議標(biāo)準(zhǔn)：
空載運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)下，將電加熱器功率開啟至100%，導(dǎo)熱媒體升溫速度應(yīng)>25℃/h，zui終溫度能夠達(dá)到設(shè)備說(shuō)明書中規(guī)定的技術(shù)參數(shù)，一般應(yīng)能超過(guò)50℃。

（2）模擬滿載運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)下導(dǎo)熱媒體升溫速度
建議標(biāo)準(zhǔn)：

在前述模擬滿載狀態(tài)下，將電加熱器功率100%開啟，導(dǎo)熱媒體升溫速度>20℃/h。
2、導(dǎo)熱媒體溫度的控制精度

建議標(biāo)準(zhǔn)：
在導(dǎo)熱媒體升溫過(guò)程中，若按的控制速率升溫，其溫度控制精度應(yīng)在±1.0℃的范圍內(nèi)波動(dòng)。

三、真空系統(tǒng)性能確認(rèn)

1、真空計(jì)及其校準(zhǔn)
凍干工藝的干燥過(guò)程，必須在干燥箱內(nèi)水蒸氣分壓低于該溫度下飽和水蒸氣壓的條件下運(yùn)行。例如，若要使溫度為-50℃的物體中的水分蒸發(fā)，就必須將物體表面的壓力控制在4Pa以下。因此，凍干系統(tǒng)的真空泵組的典型配置，是按照低真空1.3×10-1～102Pa和中真空1.3×10-1～1.3×10-2Pa的壓力范圍來(lái)設(shè)計(jì)的。在低真空的范圍內(nèi)，氣體的流動(dòng)是黏性流，殘留氣體的主要成分是空氣和水蒸氣。為了排氣，在這個(gè)壓力范圍內(nèi)一般使用油回轉(zhuǎn)真空泵。在中真空范圍內(nèi)，氣體的流動(dòng)雖然為黏性流，但是加進(jìn)了分子流的性質(zhì)，作為殘留氣體的大多數(shù)是水蒸氣成分。為了排除箱內(nèi)氣體，同樣需使用回轉(zhuǎn)真空泵，但其抽氣能力低，故應(yīng)在此壓力區(qū)域內(nèi)增設(shè)機(jī)械前置泵（羅茨泵）和噴射泵為主的真空泵。與此相應(yīng)的，在真空監(jiān)控方面，利用某種規(guī)格的儀表將無(wú)法在1.3×10-1Pa～98KPa的范圍內(nèi)的進(jìn)行測(cè)量。除抽真空的開始階段以外，整個(gè)凍干過(guò)程大都處于中真空階段，麥克勞爾真空計(jì)、熱電偶真空計(jì)（TC）以及電容測(cè)壓計(jì)（CM）因適合這個(gè)壓力范圍的測(cè)量精度要求而獲得廣泛的應(yīng)用。通常，麥克勞爾真空計(jì)作為校驗(yàn)用真空計(jì)，熱電偶真空計(jì)（TC）以及電容測(cè)壓計(jì)（CM）在常規(guī)性生產(chǎn)中用于真空度的監(jiān)控。目前，在凍干工藝的壓力控制過(guò)程中，仍然廣泛地使用皮拉尼真空計(jì)。皮拉尼真空計(jì)不是從大氣壓開始測(cè)量的，而是從6.5×10-1Pa到1.3×104Pa（100Torr）附近的范圍內(nèi)進(jìn)行測(cè)定。皮拉尼真空計(jì)非常適合凍干工藝過(guò)程的壓力測(cè)量。在皮拉尼真空計(jì)中，能量損失隨著適應(yīng)系數(shù)（氣體分子向皮拉尼真空計(jì)中燈絲撞擊時(shí)的能量交換系數(shù)）和不同種類的氣體的熱導(dǎo)率的變化而變化，即在同一壓力下，由于氣體的種類不同，真空度的指示值會(huì)發(fā)生變化。因此，必須對(duì)各種氣體進(jìn)行校正，以便根據(jù)不同凍干制品的配方，確定凍干工藝過(guò)程中測(cè)控的壓力的準(zhǔn)確數(shù)值（表4-3-1）。

真空計(jì)的校驗(yàn)應(yīng)由具有法定校正資格的單位或個(gè)人實(shí)施。

2、真空泵抽氣速率的確認(rèn)
典型的凍干機(jī)真空系統(tǒng)一般由2臺(tái)油回轉(zhuǎn)真空泵和1臺(tái)機(jī)械前置泵（羅茨泵）組成，其系統(tǒng)理論抽氣速率通?？蓮脑O(shè)備銘牌上查得。抽氣速率確認(rèn)試驗(yàn)可如下進(jìn)行：記錄一個(gè)已知容積（干燥箱容積+真空冷凝器容積+主要真空管路容積）從105Pa抽真空至133Pa壓力所需的時(shí)間，由此來(lái)計(jì)算實(shí)際的抽氣速率，單位為L(zhǎng)/min。

3、真空系統(tǒng)性能
建議標(biāo)準(zhǔn)（通常按照兩級(jí)真空泵配置，即初級(jí)真空泵+二級(jí)真空泵系統(tǒng)）：

（1）初級(jí)真空泵的單機(jī)性能 空載狀態(tài)下，要求從運(yùn)轉(zhuǎn)開始10min內(nèi)使真空系統(tǒng)的壓力從105Pa降至6.7Pa以下，附加條件是試驗(yàn)使用的真空泵油為新油。
（2）初級(jí)真空泵+前置真空泵（羅茨泵）的真空性能 空載狀態(tài)下，前置泵（羅茨泵）運(yùn)行5min內(nèi)真空系統(tǒng)的壓力可達(dá)到1.33 pa。

（3）空載狀態(tài)下，真空系統(tǒng)的極限壓力空載狀態(tài)下，初期抽氣速率應(yīng)在20min內(nèi)真空系統(tǒng)的壓力達(dá)到13.3Pa以下，6h內(nèi)系統(tǒng)壓力應(yīng)達(dá)到1.33Pa以下。
4、真空系統(tǒng)泄漏率確認(rèn)試驗(yàn)

真空系統(tǒng)的泄漏通常是凍干機(jī)真空系統(tǒng)的外部氣體進(jìn)入到真空系統(tǒng)內(nèi)造成的，凍干機(jī)真空系統(tǒng)密封的可靠性是通過(guò)檢查真空系統(tǒng)的總泄漏率來(lái)評(píng)價(jià)的。凍干機(jī)應(yīng)該按照使用者的工藝條件規(guī)定指標(biāo)予以泄漏測(cè)試。允許的真空泄漏率可依據(jù)供貨商的說(shuō)明書，但決不能超過(guò)其設(shè)計(jì)的極限值。泄漏測(cè)試的過(guò)程與結(jié)果應(yīng)以文件的方式記錄歸檔，測(cè)試文件中應(yīng)包括測(cè)定的頻率和設(shè)定的限度。泄漏測(cè)試應(yīng)在限定的間隔時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，每年至少測(cè)試一次。在以下述情況下，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行泄漏測(cè)試：
①真空狀況惡化時(shí)；

②泄漏率超過(guò)警戒標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)和糾偏后；
③根據(jù)歷史記錄和經(jīng)驗(yàn)設(shè)定的確認(rèn)頻率已不滿足實(shí)際情況的需要時(shí)；

④凍干機(jī)經(jīng)檢修后；
⑤在干燥程序運(yùn)行中，凍干機(jī)出現(xiàn)故障。

真空泄漏率試驗(yàn)的參考方法如下：
（1）真空系統(tǒng)泄漏試驗(yàn)簡(jiǎn)圖（圖4-3-5）。

（2）試驗(yàn)方法 假定待驗(yàn)證干燥箱的容積為V1，真空冷凝器的容積為V2，真空泵與真空間V1前端的管路系統(tǒng)容積為V3。在前述空載狀態(tài)下得到極限壓力的條件，即凍干機(jī)已在空載狀態(tài)下運(yùn)行約近6h，使系統(tǒng)壓力達(dá)到1.33Pa以下，保持一段時(shí)間后，關(guān)閉閥門V1，并記錄從關(guān)閉閥V1起的3min之內(nèi)，每分鐘系統(tǒng)內(nèi)的壓力讀數(shù)的變化。真空系統(tǒng)的泄漏率，可按照下述公式計(jì)算：

滿足凍干工藝要求的真空泄漏率的參照標(biāo)準(zhǔn)為：△L<200μmHg/s。
（3）泄漏試驗(yàn)參考實(shí)例 一臺(tái)凍干機(jī)的真空系統(tǒng)如（圖4-3-5），真空系統(tǒng)的容積由干燥箱（V1）、真空冷凝器（V2）和真空管道和閥門（V3）三部分組成，已知體積V1、V2、V3分別為4m3、

3m3、1.5m3 ，在空載狀態(tài)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，關(guān)閉真空閥V3后3min之內(nèi)系統(tǒng)壓力的變化數(shù)值為4，系統(tǒng)泄漏率△L為

5、控制系統(tǒng)壓力能力的確認(rèn)
藥品在一次干燥或二次干燥階段，均要求正確控制系統(tǒng)的壓力，但其目的是不一樣的。在一次干燥階段，控制壓力恒定，使冰晶體勻速升華，以升華干燥的速度較快、成型好為目的。在二次干燥階段的初期，進(jìn)行壓力控制的目的不是為了提高水蒸氣的全壓，而是強(qiáng)化從擱板到制品容器的熱傳導(dǎo)，以降低制品的殘留水分。凍干工藝過(guò)程中壓力的變化應(yīng)控制在工藝規(guī)定的范圍內(nèi)，常見的方法是氣體導(dǎo)入控制法和排氣速度控制法。氣體導(dǎo)入控制法通過(guò)導(dǎo)入適量氣體（空氣或氮?dú)獾龋﹣?lái)平衡排氣系統(tǒng)的能力，維持干燥箱內(nèi)的壓力恒定。排氣速度控制法用控制真空泵排氣閥門來(lái)維持干燥箱內(nèi)的壓力恒定。不同的壓力控制方法有不同的確認(rèn)對(duì)象。例如，氣體導(dǎo)入控制法確認(rèn)的內(nèi)容主要是確認(rèn)N2（或空氣）控制閥的調(diào)節(jié)能力和無(wú)菌氮?dú)猓ɑ蚩諝猓┻^(guò)濾器的過(guò)濾性能。無(wú)論采用何種控制法，均應(yīng)通過(guò)試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)壓力控制精度能否適合生產(chǎn)工藝的要求。一般凍干工藝的壓力控制精度應(yīng)在±3Pa的范圍之內(nèi)。

四、自控系統(tǒng)模擬試驗(yàn)
20世紀(jì)70年代以后，由于電子工業(yè)及儀表工業(yè)的迅速發(fā)展，凍干系統(tǒng)往往配置有監(jiān)控裝置和多點(diǎn)式全程記錄儀，有的還配有單板機(jī)或可編程序控制器乃至微型計(jì)算機(jī)，以實(shí)現(xiàn)凍干工藝過(guò)程智能化控制，從而大大地提高了凍干工藝過(guò)程參數(shù)的控制，優(yōu)化縮短了凍干時(shí)間，提高了制品的質(zhì)量。先進(jìn)的智能化控制系統(tǒng)的引入，為人們提供了這樣的可能性，即根據(jù)所需工藝參數(shù)的范圍來(lái)設(shè)計(jì)和優(yōu)化凍干的運(yùn)行曲線或編制計(jì)算機(jī)控制程序。換言之，可以在不運(yùn)行凍干機(jī)的情況下，按照設(shè)計(jì)的凍干曲線進(jìn)行模擬試驗(yàn)，即“虛擬現(xiàn)實(shí)"模擬工藝過(guò)程。因此，自動(dòng)控制系統(tǒng)的模擬試驗(yàn)也應(yīng)作為設(shè)備確認(rèn)的內(nèi)容之一納入凍干機(jī)械的確認(rèn)方案之中，目前各種凍干機(jī)械的控制系統(tǒng)自動(dòng)化程度差異很大，控制方式也不盡相同，很難為此提出一個(gè)具有廣泛參考意義的方法和標(biāo)準(zhǔn)，但在設(shè)備安裝確認(rèn)的過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)自動(dòng)控制系統(tǒng)的實(shí)際情況來(lái)考慮如何設(shè)計(jì)并進(jìn)行這類模擬試驗(yàn)。